Landbrugsapplikationerne hjælper med at generere lægemiddelresistens på tværs af flere menneskelige bakterielle infektioner, dræber 23,000-100,000 amerikanere om året og med en stigende mængde antibiotika søgt i udlandet, 700,000 mennesker verdensplan.
Nu a svampe arter, Candida auris, har udviklet multidrug Modstand og spredes hurtigt over menneskelige befolkninger over hele kloden (se figur). CDC rapporterer 90 % af C. auris infektioner clocker ind resistente over for et svampedræbende lægemiddel og 30 % til to eller flere.
C. auris, a gær, dræber immunkompromitterede patienter på hospitaler, klinikker og plejehjem med et fantastisk klip, op til 40-60 % af dem, der lider af blodbaneinfektioner på en måneds tid.
I de inficeredes og de dødes værelser virker svampen uforsonlig over for næsten alle forsøg på udryddelse. Svampen kan overlever endda en gulv-til-loft-spray af aerosoliseret brintoverilte.
Hvordan er lægemiddelresistente svampe kommet til at hjemsøge det moderne hospital og bringe de sterile rumsasepsis i fare for 150 år siden?
Det bliver mere og mere tydeligt C. auris's resistens og mange andre svampearters resistens kan spores til industrielt landbrugs masseanvendelse af fungicider. Disse kemikalier tilnærmer de molekylære strukturer af antifungale lægemidler.
På tværs af afgrøder— hvede, banan, byg, æble, blandt mange andre — fungiciderne udvælger resistente stammer, der finder vej til hospitaler, hvor de også er resistente over for de lægemidler, der gives til patienter.
Vejen til gærresistens
Matthew Fisher og kolleger for nylig klassificeret seks hovedklasser af fungicider, alle sjældent brugt i det amerikanske midtvest før 2007.
azoler , morfoliner målrette mod ergosterol biosyntesevej, som genererer svampecellers plasmamembran. Det benzimidazoler forstyrre svampe cytoskelet, forhindrer samling af celle mikrotubuli. strobiluriner , succinatdehydrogenasehæmmere tage flere fysiologiske veje, hæmme elektron overførselskæde mitokondriel respiration. Det anilinopyrimidiner synes at målrette mitokondrielle signalveje.
Candida auris har udviklet sig resistens over for en række azol-svampemidler, herunder fluconazol, med varierende følsomhed over for andre azoler, amphotericin B, , echinocandiner. Azoler, brugt i både plantebeskyttelse og medicinske indstillinger, er bredspektrede fungicider, udslette en bred vifte af svampe i stedet for at målrette mod en bestemt type.
Hvordan fandt svamp og fungicid hinanden i marken?
C. auris, sandsynligvis længe cirkuleret alene i tusinder af år som CDC's Tom Chiller hypoteser, blev første gang isoleret hos mennesker fra øregangen hos en 70-årig japansk kvinde på et Tokyo-hospital i 2009 (selvom et 1996-isolat efterfølgende blev identificeret). Senere isolation fandt gæren, der var i stand til at blive infektion i blodbanen.
I et forsøg på at identificere kilden til infektionen, et internationalt team sekventeret resistente isolater indsamlet fra hospitaler i Pakistan, Indien, Sydafrika og Venezuela, 2012-2015.
Mod forventning fandt holdet divergerende aminosyre udskiftningerforbundet med azolresistens blandt de ERG11 enkelt nukleotidpolymorfier- en blandt flere sådanne SNP'er - på tværs af fire geografiske regioner. De var ikke den samme stamme, hvilket indikerer, at hver resistent fænotype var opstået uafhængigt.
Med andre ord stammer isoleret af afstand fra hinanden udviklede unikke løsninger til de fungicider, som de blev udsat for.
Det kan indikere molekylære tilpasninger til forskellige eksponeringer. Men det kan også indikere, at hver stamme som reaktion på en så bred eksponering for fungicider i marken udviklet sig sin egen unikke løsning på problemet.
Også selvom svampe ikke gør det vandret overførsel deres gener med en hastighed, som virus og bakterier gør, migration af både patienter og svampe, sidstnævnte ved hjælp af handel med landbrug, kan hjælpe med at øge diversiteten i den svampedræbende resistens, der cirkulerer i ethvert lokalitet.
Et andet hold identificeret flere genotyper af forskellig international oprindelse i de relativt afgrænsede grænser af Det Forenede Kongerige. Et tredje hold, som det nærliggende kort viser, identificeret en lignende blanding i amerikanske tilfælde.
Men det er ikke klart udover rejserelaterede sager, om alle sagerne stammer fra stammer fra udlandet. Uden en basislinje for svampebelastning blandt f.eks. indenlandske landbrugsarbejdere er en endogen kilde stadig en mulighed.
For at tilføje kompleksiteten, dukker der også flere mekanismer op, hvorved modstand opstår.
Dominique Sanglard opsummerer tre: fald i lægemiddelkoncentration i svampeceller, ændringer af lægemiddelmålet og kompenserende mekanismer, der sænker lægemiddeltoksicitet. Ovenpå disse kan de tre opnås ved en række genetiske begivenheder. Ved siden af SNP'er er indsættelser i svampegenomet, deletioner og strukturelle ændringer, herunder gen- eller kromosomkopihændelser.
En undersøgelse fundet 51 gener relateret til hvor følsomme cirkulerende stammer af en Fusarium skimmel var til propiconazol, kun en enkelt klasse triazol-fungicider.
Vejen til en sådan resistens kan være kompleks og snor sig ud over blot at udvikle sig direkte fra undersiden af et svampedræbende middel.
I 2015, forskere fundet at C. auris genomet er vært for flere gener for ATP-bindende kassettetransporter familie, en stor facilitator superfamilie (MFS). MFS transporterer en lang række substrater over cellemembraner og har vist sig at være effektivt har af brede klasser af stoffer. Det tillader C. auris at overleve et angreb af svampedræbende stoffer.
Holdet fandt ud af, at C. auris genomet koder også for en række genfamilier, der letter svampens virulens. C. auris former adaptivt biofilm der understøtter antifungal resistens ved hjælp af en høj tæthed af celler, tilstedeværelsen af steroler på biofilmceller, og effektiv brug af næringsstoffer og vækst.
Andre svampe, andre farer
Candida auris er næppe den eneste dødelige svamp, der konvergerer på multilægemiddelresistens. Det nærliggende kort viser flere arter, der overlapper hinanden i plante- og menneskeresistens.
En svamp, Aspergillus fumigatus, kan tilbyde en betinget forhåndsvisning af C. auris nutid og fremtid.
Azol-svampemidler itraconazol, voriconazol og posaconazol har længe været brugt til at behandle pulmonal asperillogose, infektionen forårsaget af A. fumigatus. Svampene forårsager ca 200,000 dødsfald om året, i det seneste årti hurtigt udviklet resistens over for svampedræbende lægemidler.
Undersøgelser, der sammenligner langtidsbrugere af azol og patienter, der lige er begyndt at tage lægemidlet, har vist, at lægemiddelresistente A. fumigatus var udbredt i begge grupper, hvilket tyder på, at modstand udviklet sig inden for landbruget snarere end medicinske rammer.
Forskere har fundet biogeografiske beviser, der tyder på multi-triazol-resistente A. fumigatus stammer i kliniske og miljømæssige omgivelser deler betydelig overlapning. På figuren i nærheden, lægemiddelresistent A. fumigatusfundet i marken (grøn) og i kliniske forsøg (rød) kort sammen, der viser deres kobling i Europa og Asien.
Andet arbejde for nylig fundet azol-resistent A. fumigatus relateret til brugen af triazolfungicider i landbrugsmarker uden for Bogotá, Colombia. Der blev udtaget jordprøver fra en række afgrødemarker og A. fumigatus blev dyrket på agar behandlet med itraconazol eller voriconazol fungicider. I mere end 25 % af tilfældene A. fumigatus vedblev trods svampedræbende behandling.
Det vil sige på grund af landbrugspraksis, Aspergillus er på vej ind på hospitaler, der allerede er tilpasset de mange antifungale cocktails, der er designet til at kontrollere spredningen. Dumpning af azoler for at kontrollere for svampe på druer, majs, stenfrugter og et utal af andre afgrøder skabte betingelserne for at accelerere lægemiddelresistens hos menneskelige patienter.
Mens omfattende fylogenetisk og biogeografisk forskning stadig mangler at blive udført, kan en hurtig gennemgang af eksisterende distribution kort antyder ligheder imellem Aspergillus fumigatus og dens yngre (og pludselig mere berygtede) kohorte Candida auris. Stammerne deler lignende geografiske fordelinger og optager mange af de samme zoner beskrevet ovenfor for C. auris.
Industrielt landbrugs rolle
Med zoner med overlappende menneskelige og afgrøderesistente tilfælde af Aspergillus fumigatus og det stigende spøgelse af en ny azolresistent svamp, der hærger kliniske omgivelser og udvikler sig med lynets hast, ville man håbe, at brugen af azolfungicider ville blive nøje overvåget hvis ikke bare udfases.
Farerne ved at fortsætte på denne vej til landbrugsudvikling er akutte.
Medicinske og landbrugs-azolfungicider deler lignende virkemåder, så når resistens dukker op på én arena, kan den let overføres til en anden. I både landbrugs- og medicinske fungicider dannes phenylgruppen i de kemiske midler van der Waals kontakt med den aktive side af gen cyp51A.
Bortset fra organisk kemi-specifikationer, de tætte ligheder, som Chowdhary-gruppen afbilder i den nærliggende figur, tyder på, at en mutation i Aspergillus fumigatus for at forhindre binding til cyp51A gen i et landbrugsmiljø - specifikt en modifikation af 14-α steroldemethylase enzym— vil sandsynligvis give modstand mod medicinske anvendelser af stereokemisk lignende lægemidler.
Agricultural azol fungicider omfatter en tredjeaf det samlede fungicidmarked. Femogtyve forskellige former for landbrugsazol-demethyleringshæmmere er i brug sammenlignet med kun tre former for licenserede medicinske azoler.
Så vi skulle ikke være overraskede over, at ved anvendelse af disse fungicider i landskabsskalaer i millioner af pund årligt, ville den medicinske brug af triazol-antisvampemidler, der anvender samme virkemåde, hurtigt blive ineffektiv.
I stedet for at gribe ind i den globale folkesundheds interesse for at begrænse disse længe problematiske anvendelser, regeringens politik i de senere år har fremmet lukrative global udvidelse af fungicidbrug, der fremmer betingelserne for virulente lægemiddelresistente svampe.
I 2009 blev der anvendt fungicider på 30 % af majs-, soja- og hvedearealet i USA, i alt 80 millioner acres. Forebyggende brug af fungicider til bekæmpelse af sojabønnerust blev firedoblet mellem 2002 og 2006, på trods af en tvivlsom økonomisk begrundelse. Det globale salg fortsætter med at stige, næsten tredoblet siden 2005, fra $ 8 milliarder til $ 21 milliarder i 2017.
Fungicider voksede ikke kun i salg, men også i geografisk distribution.
Fra kortene i nærheden ser vi tetraconazol, en landbrugstriazol, flyttet fra isoleret brug i de vestlige sletter i slutningen af 1990'erne til massiv anvendelse i hele Californiens Central Valley, det øvre Midtvesten og det sydøstlige. Boscalid, et fungicid, der bruges i frugt- og grøntsagsafgrøder, er steget fra ~ 0.15 til 0.6 millioner pund fra 2004 til 2016, en stigning på 400 %, og anvendes nu bredt i hele landet.
Fra hver ny lokalitet trænger fungiciderne ind i lokalmiljøet.
I 2012, USGS videnskabsmænd studeret 33 forskellige fungicider brugt i kartoffelproduktion og fundet mindst ét fungicid i 75 % af de testede overfladevande og 58 % af grundvandsprøverne. Med halveringstider, der strækker sig til flere måneder, er azolfungicider i stand til nemt at nå og blive ved med vandmiljøer ved afstrømning og sprøjtedrift, bliver meget mobil.
Da klimaændringer fundamentalt omformer USA, hvilket medfører højere generelle temperaturer og ekstreme svingninger mellem tørke og kraftig nedbør, er svampe forudsagde at ekspandere uden for deres nuværende intervaller og samtidig reagere specifikt på nye klimaregimer. Aspergillus flavus, producenten af en kræftfremkaldende aflatoksin som reducerer majsudbyttet og forgifter mennesker, trives under tørkeforhold og store afgrøder-vand-underskud.
Med markedet behandlet som en naturkraft, der er stærkere end klima eller folkesundhed, vil bredspektret fungicider sandsynligvis kun stige under den nuværende landbrugsproduktion.
Landbrug som sin egen svampebekæmpelse
Som svar på lægemiddelresistente bakterier og svampe efterlyser forskningsinstitutioner indsamling af bedre data om landbrugets antibiotikabrug og om de potentielle økonomiske omkostninger ved at gå væk fra høje anvendelsesrater.
En 2016 Britisk rapport, med henvisning til overanvendelsen af landbrugsfungicider, anbefalede øget overvågning af antibiotikaforbruget generelt og et reguleringsapparat organiseret af WHO, FAO og OIE, der blandt dets opgaver ville liste kritiske antibiotika, som bør udelukkes fra landbrugsbrug.
Men bortset fra at indsamle mere information og opfordre til, hvad der forekommer minimal regulering, hvad skal der så gøres?
I lyset af de nylige problemer med antibiotika- og herbicidresistens forekommer det sandsynligt, at kemiske virksomheder og deres landbrugskunder vil fortsætte med at udvikle nye fungicider baseret på målrettet molekylær forskning, flere narkotikacocktailsog genredigeret resistens.
Regeringsorganer vil sandsynligvis pålægge øgede, hvis tvivlsomme biosikkerhedsforanstaltninger, som også ofte ansporer fremmedfjendske bekymringerog er vant til bebrejde arbejdere for forurening, snarere end at adressere de systemiske fejl i industrielt landbrug.
De forenede motiver fra magtfulde medicinske og landbrugsvirksomheder er næsten sikre på at fremme 'løsninger', der forværrer et våbenkapløb mellem giftige lægemidler og svamperesistens, udspy voksende permutationer af dødelige kemikalier i miljøet og yderligere konsolidere og privatisere og agro-farmaceutisk sektor.
Der er dog en anden, evidensbaseret paradigme for at reagere på svampedræbende kollaps.
En hurtig gennemgang af agroøkologiske eksempler tyder på, at en kombination af sygdomsmodellering , kulturelle praksis som sædskifte og dækafgrøde kan i høj grad reducere tilstedeværelsen af svampesygdomme og dermed afhængigheden af svampemidler.
I Californiens Central Valley var jordbærproducenter vant til at desinficere jord med fungicider for at kontrollere forekomsten af Verticillium visne, en patogen jordsvamp, har fundet ud af, at plantning af broccoliafgrøder mellem jordbærafgrøder stærkt reduceret niveauer af Verticillium.
Går flere årtier tilbage, er lignende resultater blevet fundet i diversificeringen af omdrift af kartofler.
Forskere i Indien - et land, hvor stoffet er resistent A. fumigatus , C. auris er begge blevet fundet - har studeret nye tilgange til bekæmpelse af senskimmel i kartofler.
Kartoffelafgrøder modtager ofte store doser af azolfungicider for at bekæmpe svampepatogener såsom senskimmel. I stedet for svampedræbende behandlinger påførte forskere silica på bladvæv og fandt ud af, at silica blev absorberet og styrkede kartoflens cellevægge mod svampeinvasion. Sygdomsangrebsraten varierede fra 2.8 – 7.9 % i de silicabaserede integrerede styringssystemer og 49.4 – 66.7 % i de konventionelle fungicidafhængige systemer.
Generelt økologisk landbrug understøtter mutualistiske svampe i langt højere grad end konventionelt landbrug og fortrænger patogene stammer. Sædskifte, inkorporering af bælgfrugter og dyrkning af jordtilslag understøtter økologiske nicher for jordmikrobiota.
Reduktion af kemisk gødning og begrænsning af jordbearbejdning, to agroøkologiske metoder med store fordele for reduceret forurening og forbedret kulstoflagring, også vælge for gavnlige stammer af arbuscular mycorrhizal svampeder danner gensidige relationer med planterødder og kan give resistens over for jordpatogener.
Integrering af landbrugsproduktion i en bredere matrix af ikke-afgrøde vegetation er også vigtig for at kontrollere svampepatogener. Vilde landskaber reducere potentialet for patogenpopulationer til at tilpasse sig afgrøder, og modellering tyder på, at sammenhængende skår af vilde pletter reducerer patogenernes aggressivitet på landbrugsafgrøder.
Ivette Perfecto og John Vandermeers laboratorier har udført ypperligt arbejde, skrevet op i dybden her , opsummeret her, at spore midlerne, hvormed stråtag af økologiske relationer - prædation, gensidighed, konkurrence osv. - op og ned af fødenettet, som en afgrøde befinder sig i, kan udelukke skadedyrsbeskadigelse, herunder, deres hold finder, fra rust svampe.
Det finurlige, som det gælder for svampe, kan findes i Vandermeer-studerende Douglas Jacksons afhandling om agroøkologisk svampebekæmpelse i kaffe.
Zachary Hajian-Forooshani (billedet), en anden studerende fra University of Michigan, fulgt opforskning fra 1970'erne og fundet Mykodiplose fluelarver lever af kafferusten, Perfecto-Vandermeers teamundersøgelse i Mexico og Puerto Rico.
Mere end minejord
Alt dette arbejde passer godt med agroøkologisk teori at under nuværende politiske politikker og demografiske tendenser integreres landbrugsmarker i en matrix af naturbevarelse er mere sandsynlige end 'jordbesparende' tilgange til at bevare naturressourcer og samtidig støtte levebrød i landdistrikterne og lav-ekstern fødevareproduktion.
Det, der tegner sig, er et billede af økologisk kompleksitet, hvor svampedræbende krigsførelse er præcis det forkerte værktøj.
I stedet for at kaste dårlige penge efter dårlige, fungicider anvendes i dag i et system, hvor sygdomme trives ud af forenklede landskaber, enorme og uafbrudte genetisk identiske monokulturer, hurtigt accelererende global opvarmning og et stadigt stigende tempo i global handel.
I en grusom ironi lægger svampebekæmpelse evolutionært pres på patogener for at udvikle resistens samtidig at industriel ledelse giver de næsten perfekte betingelser for at fostre og sprede disse virulente mutationer.
Det hele giver kun mening, når vi erkender, at landbrugssektoren ser naturen som sin hårdeste konkurrence.
At udslette lokale økologier og det næsten gratis arbejde, som disse tilbyder med at hjælpe landmænd med at berige deres jord, rense deres vand, bestøve deres planter, fodre deres husdyr og bekæmpe skadedyr – blandt andet patogene svampe – betyder, at de største virksomheder nu kan sælge varer, der svarer til et erobret marked.
Skaden er mere end landbrugsmæssig eller økonomisk. Det er en forretningsplan, der forfølges selv med risiko for at udhule vores evne til socialt at reproducere os selv som en civilisation.
Landmænd og fødevareaktivister har klaget over, at industrielt landbrug repræsenterer lidt mere end næringsstof , kulstofminedrift. Virksomheder tvinger landmændene til at vokse så meget så hurtigt, at produktionen presser kulstof ud af jorden i form af fødevarer. Som et resultat bliver jord og vand forurenet til en sådan glemsel, at fødevaresikkerhed ikke kan redegøres for.
Ved denne forurening, erhvervsmæssige eksponeringer, udbrud af stigende virulens og omfang, metaboliske sygdomme som diabetes, antibiotikaresistens og nu den voksende trussel om fungicideristens, udvider kulstofminedrift sig nu til at udhule den globale folkesundhed.
Engang var dagens orden, alternative landbrug, der længe har været forfulgt og opdateret af småbønder over hele verden, og støttet af en voksende videnskabelig litteratur, tilbyder en vej ud af den fælde.
En tidligere version af denne artikel blev offentliggjort som En fabriksfarmsvamp blandt os.
Alex Liebman er plante-jord og politisk økologiforsker med Lurralde, en chilensk gruppe, der støtter Atacameña- og Ayamara-folkene i deres kamp for territorial suverænitet og vandrettigheder i lyset af multinationale kobber- og lithiummineinteresser i Atacama-ørkenen.
Rob Wallace, PhD, er en evolutionsbiolog og offentlig health phylogeograf. Han er forfatter til Store gårde laver stor influenza og senest medforfatter til Klarskærende sygdomsbekæmpelse.